糖尿病科普講座 08：二甲雙胍是“煉金術”一般的藥物

對胰島素不敏感的Ⅱ型糖尿病，胰島素主要是常規方法失靈之後的的另一種方法。然而在絕大多數場合，一種名叫“二甲雙胍”的藥物是Ⅱ型糖尿病的治療首選。

幾乎在全世界所有醫院，任何一個(ge) 患者被確診Ⅱ型糖尿病後，醫生都會(hui) 立刻為(wei) 他開出一張二甲雙胍的處方。每天全世界有超過 1 億(yi) 人，使用這種藥物控製血糖。即便有大名鼎鼎的胰島素在前，二甲雙胍也是不折不扣的Ⅱ型糖尿病“第一神藥”。

二甲雙胍的誕生

在很多人的印象裏，藥物應該是這麽(me) 被發明出來的：先是發現了一種疾病，然後搞清楚導致這種疾病的生物學原因，再根據這種原因設計出解決(jue) 問題的藥物。一款新藥就這麽(me) 誕生了。

胰島素的誕生，就符合這個(ge) 邏輯。人們(men) 先知道糖尿病人的胰腺中，失去了一種能降低血糖的化學物質，然後才提取出了這種物質用來治療疾病。

阿司匹林

但是在現實中，有太多藥物的出現完全是相反的路徑。

人們(men) 先是偶然發現一種東(dong) 西似乎能夠治病，然後才慢慢地分離出當中起作用的化學物質，最後才慢慢搞清楚這種化學物質到底是怎麽(me) 起作用的。你可能很熟悉的常用藥物，像青黴素、阿司匹林，都是這樣出現的。

二甲雙胍也一樣最早的源頭，是一種叫作“山羊豆”的歐洲植物。在 19 世紀末，美國人把它引進美洲大陸。起初，是想作為(wei) 一種牧草推廣的。結果沒想到，牲畜吃了山羊豆以後特別容易生病死亡。因此，很快它就被列入有毒植物的名單被禁止了。

之後的研究發現，山羊豆裏含有一種叫作“山羊豆堿”的化學物質，它能毒死牲畜。而它之所以有毒，是因為(wei) 它能夠特別劇烈地降低血糖。

很自然的，這種被牧民拋棄的植物就被糖尿病科學家給撿了回去。他們(men) 當然希望搞清楚，山羊豆堿這種東(dong) 西是不是可以用來治療糖尿病。

在那之後的幾十年裏，化學家們(men) 陸續合成了一批山羊豆堿的類似物。今天大名鼎鼎的二甲雙胍就是其中之一，它誕生於(yu)  1922 年。胰島素也同樣誕生於(yu)  1922 年。巧合下，胰島素的出現，徹底掩蓋了二甲雙胍的光芒。

這種藥物一直到 1956 年才重新被一位法國醫生發掘出來，一直到 2005 年才被國際醫學界作為(wei) Ⅱ型糖尿病的首選用藥。這時候距離它的發明，已經過去了 80 多年。

謎一般的二甲雙胍

二甲雙胍的研發實在太過巧合，如果不是有一種能吃死牲畜的毒草，如果不是那位重新發掘二甲雙胍的法國醫生，治療糖尿病的第一神藥豈不是壓根就不會(hui) 出現？

或者反過來說，難道要治療一種像Ⅱ型糖尿病這樣的世界性流行病，人類居然沒有什麽(me) 可靠的手段發明藥物，還得寄希望於(yu) 偶然，寄希望於(yu) 奇跡麽(me) ？

二甲雙胍就是一個(ge) 經典的例子。因為(wei) 除了它的發現純粹出自偶然之外，更讓人類生物醫學研究者覺得羞愧的是，我們(men) 至今都不完全知道這種藥物到底是怎麽(me) 起作用的。

平心而論，不能說醫生和科學家們(men) 沒有下功夫。在過去二三十年裏，有大量的研究都在試圖解釋它的作用機製。

國內(nei) 藥廠生產(chan) 的二甲雙胍包裝

很多人認為(wei) ，二甲雙胍主要的作用位置在人的肝髒，它能有效地阻止肝髒生產(chan) 更多的葡萄糖進入血液，從(cong) 而起到降低血糖的效果。更具體(ti) 的，二甲雙胍很可能是通過激活一個(ge) 名叫 AMPK 的蛋白質分子，起到抑製葡萄糖生產(chan) 的作用的。這個(ge) 解釋在過去 20 年裏占據了主流地位。

但是必須得說，這種先看到現象，再尋找解釋的研究路徑，其實很不可靠。就像那句俗話所說，當你手裏有一把錘子，可能看什麽(me) 都像釘子。

當人們(men) 知道二甲雙胍能降血糖之後，所有和血糖有關(guan) 的東(dong) 西看著都像是二甲雙胍的靶子。除了 AMPK，過去十幾年裏科學家還提出了好幾個(ge) 解釋二甲雙胍作用機製的模型：認為(wei) 它能恢複身體(ti) 細胞對胰島素的敏感性，認為(wei) 它能調節線粒體(ti) 的活動性，甚至認為(wei) 它能夠影響腸道菌群等。

這些解釋，每一個(ge) 單獨看都能自圓其說，但是如果放在一起問題就來了：這麽(me) 多作用機製，到底哪個(ge) 才是主要的？或者哪個(ge) 都不是主要的，那主要的又是什麽(me) 呢？

至少現在看起來，曾經非常流行的 AMPK 模型可能不見得是主要的，因為(wei) 人們(men) 已經發現，即便動物體(ti) 內(nei) 沒有 AMPK 蛋白，二甲雙胍仍然能夠有效地降低血糖。

現代生物醫學的煉金術色彩

如果找不到二甲雙胍的作用機製，就意味著沒辦法複製二甲雙胍的成功。比如說，想要開發一種和二甲雙胍類似，但是更安全、更有效的藥物，就成了癡人說夢了。

拿煉金術打個(ge) 比方。中古時代的煉金術士，就是把各種化學物質混在一起，煮一煮、燒一燒。就算哪一次偶然真的煉出了什麽(me) 寶貝，這種成功也幾乎無法複製，因為(wei) 他們(men) 根本不知道自己是怎麽(me) 成功的。二甲雙胍的例子，就特別生動的說明了這個(ge) 麻煩。

同樣是誕生在 1922 年，有目的的生物醫學研究帶來的胰島素已經經曆了好多回合的進化，有了脫胎換骨的變化。而偶然發現得到的二甲雙胍還是二甲雙胍，今天人們(men) 吃到的二甲雙胍，和 1922 年首次被合成出來的二甲雙胍毫無區別。

氯胺酮用於(yu) 治療抑鬱症

更要命的是，像二甲雙胍這樣的煉金術式的藥物，並不是絕無僅(jin) 有的。比如近年來一個(ge) 著名的例子——治療抑鬱症的藥物氯胺酮。說起氯胺酮也許你會(hui) 覺得陌生，但是它有一個(ge) 俗名你可能聽說過——K 粉，一種大名鼎鼎的毒品。

氯胺酮這種東(dong) 西，最早是 1960 年代作為(wei) 麻醉劑被發明出來的，但是很快歐美地下文化圈就發掘出了它的毒品屬性。但到了 2000 年前後，氯胺酮居然又獲得了新一輪的好名聲。因為(wei) 有一些醫生發現，這種藥物能夠快速緩解抑鬱症，挽救處於(yu) 自殺邊緣的嚴(yan) 重抑鬱症患者。

和二甲雙胍的情形類似，氯胺酮用來治療抑鬱症也是一個(ge) 偶然的結果。更類似的是，一直到今天，我們(men) 都還不完全知道氯胺酮到底是怎麽(me) 起到治療抑鬱症的作用的。這樣一來，想要發明一個(ge) 和氯胺酮類似的，能夠治療抑鬱症但是又沒有什麽(me) 成癮屬性的新藥，就不知道從(cong) 何下手。

二甲雙胍、氯胺酮，這兩(liang) 個(ge) 相似的案例說明了一件事——現代生物醫學盡管已經高度發達，但是仍然無法擺脫濃重的煉金術色彩。在很多時候，獲得救命藥物或者解釋救命藥物，還是得祈求運氣。這當然是一件讓人很沮喪(sang) 的事情。

二甲雙胍給人的“彩蛋”

當然了，對於(yu) 大多數糖尿病患者來說，這個(ge) 問題倒是無關(guan) 痛癢。畢竟煉金術一樣得來的二甲雙胍已經足夠好用，也足夠安全了。實際上，他們(men) 的好運氣還不止於(yu) 此。

在二甲雙胍進入市場之後，世界各地的醫生們(men) 陸續觀察到這麽(me) 一個(ge) 奇怪的現象——按時服用二甲雙胍的糖尿病患者，似乎活得比健康人還要更健康一點。這些人患癌症的幾率似乎降低了，患心腦血管疾病的概率似乎也降低了。

就在 2014 年，人們(men) 甚至還證明了，按時服用二甲雙胍、血糖得到控製的那些糖尿病患者，就連平均壽命都比健康人更長那麽(me) 一點點。

這就讓人難以理解了。一般來說，Ⅱ型糖尿病會(hui) 讓人少活 8-10 年。就算有藥物能夠有效控製病情，病人的身體(ti) 狀況總還是不如健康人吧？實際上除了二甲雙胍之外，使用別的降糖藥物的人確實也是這樣。偏偏這個(ge) 從(cong) 天而降的二甲雙胍，好像還能讓病人活得更健康？

蛋白質分子可以抑製葡糖糖產(chan) 生

所以你看，“煉金術”也不完全都是壞事，有時候它還會(hui) 給人們(men) 扔個(ge) 彩蛋。當然了，生物醫學研究者們(men) 肯定是不會(hui) 滿足於(yu) 彩蛋的。搞清楚為(wei) 什麽(me) 二甲雙胍能治療糖尿病、能抗癌、能治心腦血管疾病、能延長壽命，都是非常重要的科學問題。

現在看來，至少有一個(ge) 理論似乎是有點道理的——二甲雙胍吃下去之後，能夠模擬少吃的效果。

人們(men) 很早之前就知道，少吃，吃六分七分飽，確實能夠顯著的延長壽命。這件事已經在各種動物模型中得到了確認。從(cong) 蟲子到老鼠到猴子，隻要少吃，都能活得長，而且不光壽命變長，身體(ti) 健康狀況也會(hui) 有很大的改善。因此如果二甲雙胍能夠模擬少吃的效果，那它延長壽命的作用也就好理解了。

當然了，不管搞不搞得清背後的道理，至少二甲雙胍看起來確實可能是一個(ge) 安全的延壽方法。就在過去幾年，美國先後啟動了好幾個(ge) 大規模的臨(lin) 床試驗，看看健康的老年人定期吃二甲雙胍是不是真的可以延長壽命。這些試驗的結果，在未來幾年內(nei) 應該就會(hui) 陸續揭曉。

當然，也有不少人已經等不及了。我就看到一篇新聞報道說，在矽穀，吃二甲雙胍已經成了一種風尚。

至少截至目前，二甲雙胍還是一種治療糖尿病的處方藥物，它也有不少副作用需要警惕，比如說，可能會(hui) 導致腹痛腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應；再比如說，可能會(hui) 導致腎功能有問題的人的腎病加重，所以不建議人們(men) 隨便就去吃。

完