糖尿病科普講座 06：胰島素是怎樣進化的？

之前我們(men) 分別從(cong) 生命科學和臨(lin) 床醫學的角度，學習(xi) 了糖尿病到底是一種什麽(me) 樣的疾病，它的發病原因是什麽(me) ，以及為(wei) 什麽(me) 我們(men) 叫它“慢病之王”。下麵我們(men) 主要討論糖尿病的治療方法，首先我們(men) 先來討論一下胰島素這種治療糖尿病的“神藥”。

胰島素在兩種糖尿病中的作用

我們(men) 已經知道，不管是Ⅰ型還是Ⅱ型糖尿病，本質上都是負責降低血糖的胰島素係統失靈的結果。因此自然而然的，提到糖尿病，人們(men) 首先想到的就是胰島素。

在糖尿病治療的市場上，銷售額最大的品類也確實是胰島素。但是我得說明一下：胰島素雖然重要，但是它在治療Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病當中的作用是很不一樣的。

對Ⅰ型糖尿病來說，身體(ti) 裏缺的就是胰島素，因此直接注射胰島素是當仁不讓的首選治療方案。雖然麻煩又痛苦，但胰島素注射確實是挽救健康和生命的靈丹妙藥。

但是對於(yu) Ⅱ型糖尿病患者來說，胰島素的作用就很不一樣了。

糖尿病患者需要注射胰島素藥物

這個(ge) 其實也不難理解。既然Ⅱ型糖尿病患者對胰島素失去了反應，那麽(me) 光注射胰島素用處就不顯著了，更應該做的是想辦法讓身體(ti) 細胞恢複對胰島素的敏感度——實際上醫生們(men) 也確實是這麽(me) 做的。

但是在疾病發展的晚期，Ⅱ型糖尿病病人也會(hui) 出現胰島素分泌相對不足的情況，這時候胰島素注射也能起到應急的效果。所以很多比較嚴(yan) 重的Ⅱ型糖尿病患者，和Ⅰ型糖尿病患者一樣，也需要每天注射胰島素。

胰島素藥物的誕生

從(cong) 概念上，我們(men) 知道了胰島素可以用來治療糖尿病。但是在醫學實踐上，概念和實際應用之間有著巨大的鴻溝。在過去的百年曆史上，胰島素這個(ge) 藥物經曆了翻天覆地的進化過程，才最終脫胎換骨成了今天我們(men) 熟悉的樣子。

咱們(men) 先來看看胰島素的誕生過程。

其實，在20世紀初的時候人們(men) 就已經知道，胰腺，更準確的說是胰腺上麵的胰島，能夠分泌一種特殊的化學物質，有效降低血糖。當時的科學家甚至已經給這種假想中的化學物質，起好了“胰島素”這個(ge) 名字。

到了 1920 年代，加拿大醫生弗雷德裏克·班廷和他的合作者才第一次從(cong) 動物的胰腺裏提取出了真正的胰島素。

1922 年 1 月，班廷他們(men) 第一次把牛的胰島素用在了一名糖尿病危重患者的身上，看到了立竿見影的治療效果。在那之後，胰島素迅速成為(wei) 了糖尿病患者的神藥。

神奇歸神奇，但是回望百年前的研究，還是能看出胰島素有兩(liang) 個(ge) 明顯缺點：胰島素分子本身缺點：當年使用的胰島素是動物的胰島素，和人的胰島素有差別；胰島素調節機製缺點：人工注射胰島素的劑量不好控製，沒有人體(ti) 對胰島素的調節那麽(me) 精確。

帶著這些誕生時的缺陷，胰島素的百年進化史，就此拉開了帷幕。而胰島素的進化過程，就是逐步克服這些缺點的過程。

胰島素第一個回合的進化

我們(men) 先說第一個(ge) 缺點：在1920年代，班廷他們(men) 需要從(cong) 動物身上提取胰島素。一開始用狗，後來使用供應量更大的豬和牛。

在那個(ge) 生命科學非常幼稚的年代，提取胰島素的過程挺血腥和粗糙的。從(cong) 屠宰場裏把動物的胰腺切割下來，用絞肉機粉碎，浸泡在化學溶液裏提取出胰島素，再經過多次過濾之後就可以使用了。

後來在班廷他們(men) 的授權下，美國和丹麥的兩(liang) 家公司開始大規模工業(ye) 化生產(chan) 胰島素。這兩(liang) 家公司：美國的禮來（ Eli Lilly and Company ）和丹麥的諾和諾德（ novo nordisk ），至今仍然是全世界胰島素產(chan) 品無可爭(zheng) 議的龍頭企業(ye) 。

糖尿病患者每天需要吃很多種藥物

你可能會(hui) 好奇，為(wei) 什麽(me) 牛和豬的胰島素也能治療人類疾病？答案就是，它們(men) 的胰島素和人的非常相似。豬胰島素僅(jin) 僅(jin) 和人的相差1個(ge) 氨基酸，牛胰島素和人的也隻差了3個(ge) 氨基酸。因此對於(yu) 糖尿病患者來說，動物胰島素挺好用的。

但是，動物胰島素畢竟和人的還是有那麽(me) 點區別。除此之外，動物胰島素的來源也是個(ge) 問題：隨著糖尿病病人的增加，屠宰場的動物內(nei) 髒很快就不夠用了。

因此，胰島素藥物的一個(ge) 進化方向就是，能不能不用動物內(nei) 髒，直接在工廠裏生產(chan) 出和人完全一樣的胰島素呢？後來就有人想出了一個(ge) 巧妙的辦法——讓細菌這樣的微生物，幫助我們(men) 生產(chan) 胰島素。

具體怎麽做到呢？

在 1955 年，英國科學家桑格在十幾年的持續努力之後，測定了胰島素全部51個(ge) 氨基酸的連接順序，人類第一次知道了胰島素分子的全貌，也順藤摸瓜地知道了人體(ti) 當中負責生產(chan) 胰島素的基因長什麽(me) 樣子。

到了 1973 年，美國科學家科恩和博爾發明了重組 DNA 技術，能夠把不同來源的DNA分子通過剪切和拚接程序組裝在一起。這樣一來，我們(men) 就可以把人的胰島素基因，放到細菌內(nei) 部，讓細菌大量生產(chan) 人的胰島素分子。

在那之後，人胰島素產(chan) 品快速占領了糖尿病治療市場。在如今的美國和歐洲，動物胰島素產(chan) 品幾乎被完全取代了。

利用重組DNA技術生產(chan) 出來的人胰島素，和人體(ti) 當中的胰島素是一模一樣的，而且不需要擔心動物內(nei) 髒的供應問題。就這樣，針對動物胰島素產(chan) 品的缺點，胰島素完成了第一個(ge) 回合的進化。

胰島素第二個回合的進化

我們(men) 再說注射胰島素的第二個(ge) 缺點，也就是調節精度遠不如人體(ti) 本身。

人體(ti) 原本的胰島素調節機製，非常靈敏和精確。在一般時候，血液裏的胰島素濃度都維持在一個(ge) 穩定的水平，保證血糖得到控製；在一日三餐之後、血糖特別高的時候，胰島素又會(hui) 大量分泌，快速降低血糖。

相比之下，注射胰島素就差多了。當進入血管之後，胰島素分子一般要一兩(liang) 個(ge) 小時才能開始起作用，之後又會(hui) 慢慢地降解、消失。差不多 5-8 個(ge) 小時之後，就需要再注射一針才能維持血糖水平。這就導致一個(ge) 糖尿病患者，每天得給自己打上好幾針才行。

更大的麻煩在於(yu) ，它導致血液裏胰島素的含量很難處在理想的水平。你想，剛注射的時候，胰島素含量特別高，如果不小心就容易導致危險的低血糖；但是慢慢地胰島素會(hui) 越來越少，對血糖的控製能力也就越來越差。

使用胰島素之前需要先測量血糖，防止低血糖

還有，在吃飯的時候血糖升得比較快，這時候想打胰島素控製，又需要等 1-2 個(ge) 小時才能看到效果。總之，注射胰島素雖然能讓糖尿病患者的血糖不至於(yu) 太高，但是患者的血糖水平其實總是處在不太理想的狀態。

有沒有辦法模擬人體(ti) ，更加精細的控製胰島素的水平呢？也有辦法。在過去百年間，有兩(liang) 個(ge) 不同的思路都取得了成功。一個(ge) 思路，是改變胰島素分子本身的性質；另一個(ge) 思路，則是改變胰島素分子進入人體(ti) 的方式。

先說第一個思路，改變胰島素分子本身的性質。

胰島素是由 51 個(ge) 氨基酸組成的，這些氨基酸的性質會(hui) 影響胰島素分子的特點。在重組 DNA 技術發明之後，人們(men) 就可以精確地改變這 51 個(ge) 氨基酸當中的任何一個(ge) ，變換出不太一樣的胰島素分子來。

有些改變能讓胰島素更容易被吸收利用，十幾分鍾就能開始起作用。這種所謂的短效胰島素特別適合在飯前使用，注射完吃飯，血糖就不會(hui) 飆得太高。

有些改變則正好相反，能讓胰島素吸收利用的速度特別慢。這種長效胰島素當然不適合飯前使用，但是因為(wei) 吸收速度慢，所以它持續起作用的時間就特別長，患者一天甚至兩(liang) 天打一針就足夠了。

短效胰島素和長效胰島素結合使用，就能部分的模擬人體(ti) 原本的胰島素分泌節奏——吃飯的時候快速上升，其他時間保持穩定。

第二個思路是，改變胰島素進入人體的方式。

據此，科學家發明了所謂的胰島素泵。胰島素泵本質上仍然是一套注射針頭，能把胰島素注射到人體(ti) 內(nei) 。但是在電腦程序的控製下，它可以某種程度上模擬人體(ti) 正常的胰島素釋放模式。

正常人不吃不喝的時候也會(hui) 有少量胰島素分泌，類似的，這套注射裝置能夠每隔幾分鍾、緩慢的釋放微量的胰島素進入人體(ti) 。

正常人在吃完飯後會(hui) 迅速分泌大量胰島素進入血液、降低血糖，相似的，胰島素泵也可以提前設置幾個(ge) 用餐的時間段，保證在那時間大量釋放胰島素，為(wei) 高血糖做好準備。這樣，患者體(ti) 內(nei) 的胰島素水平就得到了比較精準的控製。

相信你已經看到了，不管是改變胰島素分子的特性，還是改變胰島素進入人體(ti) 的方式，胰島素都在試圖變得更自然、更接近人體(ti) 原本的作用機製。

這是胰島素百年曆史上第二個(ge) 回合的進化。今天市場上最先進的胰島素產(chan) 品，都是這兩(liang) 次重大進化的結果。

完