2020年05月12日阿斯利康（AstraZeneca）與(yu) 合作夥(huo) 伴第一三共製藥（Daiichi Sankyo）近日聯合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予HER2靶向抗體(ti) 藥物偶聯物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201）突破性藥物資格（BTD），用於(yu) 治療先前已接受過至少2種方案（包括曲妥珠單抗，trastuzumab）的HER2陽性、不可切除性或轉移性胃或胃食管交界腺癌患者。

Enhertu於(yu) 2019年12月在美國獲得全球首批：FDA加速批準Enhertu，用於(yu) 在轉移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者。

在日本，Enhertu於(yu) 2020年3月獲得日本厚生勞動省（MHLW）有條件早期批準，用於(yu) 治療HER2陽性、不可切除性或轉移性、在先前化療後複發的乳腺癌患者（限用於(yu) 對標準治療無效或不耐受的患者）。

值得一提的是，此次BTD是美國FDA第二次授予Enhertu BTD，突顯了該藥在治療多種HER2驅動癌症方麵的潛力。2017年，FDA授予了Enhertu治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者BTD。

在日本，Enhertu已被MHLW授予了治療HER2陽性轉移性胃癌的SAKIGAKE（創新藥物）資格認定。

就在最近，第一三共向MHLW提交了Enhertu治療HER2陽性轉移性胃癌的補充新藥申請（sNDA），該sNDA將在6個(ge) 月時間表內(nei) 完成快速審查。

胃癌是癌症死亡的第三大原因，轉移性疾病的5年生存率為(wei) 5%。大約20%的胃癌為(wei) HER2陽性。

目前，對於(yu) 接受曲妥珠單抗（trastuzumab，一種HER2靶向單抗）治療後病情進展的HER2陽性轉移性胃癌患者和複發患者，治療方案有限，尚無獲批的HER2靶向方案。

如果獲得批準，Enhertu將成為(wei) 治療HER2陽性胃癌的第一個(ge) ADC藥物，將為(wei) 這類癌症帶來有意義(yi) 的治療進步。

阿斯利康腫瘤學研發執行副總裁José Baselga表示：“目前對HER2陽性轉移性胃癌患者和複發患者的治療方案有限，沒有批準的HER2靶向藥物。我們(men) 期待著與(yu) FDA合作，進一步探索Enhertu成為(wei) 這一毀滅性疾病的重要新療法和首個(ge) 抗體(ti) 藥物偶聯物（ADC）的潛力。”

突破性藥物資格（BTD）是FDA在2012年創建的一個(ge) 新藥評審通道，旨在加快開發及審查用於(yu) 治療嚴(yan) 重或威及生命的疾病、並且有初步臨(lin) 床證據表明該藥與(yu) 現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新藥。

獲得BTD的藥物，在研發時能得到包括FDA高層官員在內(nei) 的更加密切的指導，在新藥上市審查有資格進行滾動審查和優(you) 先審查，以保障在最短時間內(nei) 為(wei) 患者提供新的治療選擇。

此次FDA授予Enhertu BTD，基於(yu) 注冊(ce) II期DESTINY-Gastric01試驗的數據以及《柳葉刀腫瘤學》上發表的I期試驗的數據。

DESTINY-Gastric01是一項開放標簽、多中心、注冊(ce) II期試驗，入組了189例來自日本和韓國的HER2陽性晚期胃癌或胃食管交界腺癌（定義(yi) 為(wei) ：IHC3+或IHC2+/ISH+）患者，這些患者先前接受過2種或多種方案（包括5-FU、鉑化療、曲妥珠單抗）但病情進展。

研究中，患者以2:1的比例隨機分配，接受Enhertu（6.4mg/kg）或研究調查員選擇的化療（紫杉醇或伊立替康單藥治療），每三周一次。

主要終點是總緩解率（ORR），關(guan) 鍵次要終點為(wei) 總生存期（OS），其他次要終點包括：無進展生存期（PFS）、緩解持續時間（DOR）、疾病控製率（DCR）、治療失敗時間（TTF）、藥代動力學（PK）和安全性終點。

結果顯示，研究達到了主要終點和關(guan) 鍵次要終點：與(yu) 化療組相比，Enhertu治療組在客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）方麵取得了統計學意義(yi) 和臨(lin) 床意義(yi) 的改善。

Enhertu

研究中，Enhertu的總體(ti) 安全性和耐受性與(yu) 之前公布的I期試驗一致，最常見的不良事件（≥30%，任何級別）為(wei) 血液學和胃腸道，包括中性粒細胞計數下降、貧血、惡心和食欲下降。

研究中報告了治療相關(guan) 性間質性肺病（ILD）和肺炎，以1級和2級為(wei) 主，2例3級、1例4級。在I期試驗或DESTINY-Gastric01試驗中，未發生與(yu) ILD相關(guan) 的胃癌患者死亡（5級）。

該研究的完整結果將在2020年美國臨(lin) 床腫瘤學會(hui) 年會(hui) （ASCO20）虛擬會(hui) 議上公布。

胃癌是全球第五大常見癌症，也是癌症死亡的第三大原因。2018年全球報告約100萬(wan) 例新病例，死亡78.3萬(wan) 例。胃癌在確診時通常已處於(yu) 晚期階段，即使在早期階段確診，生存率仍然不高。

胃癌病例中，大約20%為(wei) HER2陽性。對於(yu) HER2陽性或轉移性胃癌，推薦的一線治療方案是化療和曲妥珠單抗聯合治療。

曲妥珠單抗是一種HER2靶向單抗，與(yu) 化療聯合用藥已被證明可改善患者預後。對於(yu) 接受一線治療病情進展的胃癌患者，曲妥珠單抗沒有顯示出任何進一步的療效，目前也沒有其他經批準的HER2靶向藥物。

HER2是一種促進細胞生長的酪氨酸激酶受體(ti) 蛋白，在胃癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤細胞表麵表達。HER2過表達與(yu) 一種特殊的HER2基因改變（HER2擴增）有關(guan) ，常與(yu) 侵襲性疾病和較差的預後相關(guan) 。

Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是一種新一代抗體(ti) 藥物偶聯物（ADC），通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體(ti) trastuzumab（曲妥珠單抗）與(yu) 一種新型拓撲異構酶1抑製劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒製劑至癌細胞內(nei) ，與(yu) 通常的化療相比，可減少細胞毒製劑的全身暴露。

2019年3月，阿斯利康與(yu) 第一三共達成了一項總價(jia) 值高達69億(yi) 美元的免疫腫瘤學合作，共同開發Enhertu，用於(yu) 治療各種HER2表達水平或HER2突變的癌症患者，包括胃癌、結直腸癌和肺癌，以及HER2低表達的乳腺癌。

根據協議，雙方將在全球範圍內(nei) 共同開發和商業(ye) 化Enhertu，第一三共保留日本市場的獨家權利，同時將全權負責製造和供應。醫藥市場調研機構EvaluatePharma此前預測，Enhertu在2024年的銷售額預計將達到20億(yi) 美元。

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