2020年12月18日，美國FDA宣布將靶向藥奧希替尼，作為(wei) 某一類型的肺癌的輔助治療。

輔助治療說的是，病人手術後再給藥，以消滅體(ti) 內(nei) 殘餘(yu) 的癌細胞，降低複發、轉移風險。

臨(lin) 床試驗結果顯示，手術後使用奧希替尼，和安慰劑對比，可以顯著延長患者的無病生存期，降低83%的疾病複發或死亡風險。

奧希替尼是一種2015年審批上市的靶向藥，當時審批，還是得其他靶向藥耐藥後才能用。

到了2018年，奧希替尼升級為(wei) 一線治療，隻要檢查出明確的基因突變的患者，不用再試其他藥了，直接用。

再到了這次審批，又再一次擴大了適應證，手術後的病人就可以直接用，可見，這個(ge) 藥的潛力不斷被挖掘。

你可能會(hui) 說，這個(ge) 藥效果好嘛，病人找到了靶點，還正好有靶向藥，萬(wan) 事大吉。

但醫生們(men) 沒有你這麽(me) 樂(le) 觀，相反，靶向藥用上的那一天，就是醫生們(men) 擔憂的開始。

擔憂什麽(me) ？耐藥。

製約靶向藥治療效果的就是耐藥。耐藥不解決(jue) ，再厲害的藥早晚也有不靈的時候。

靶向藥耐藥到底是怎麽(me) 回事？醫生們(men) 又有哪些延緩耐藥的策略呢？

今天的前沿，我就來和你是說說對於(yu) 靶向治療效果的當前理解。 

靶向藥的耐藥機製

靶向藥之所以稱為(wei) “靶向”，是因為(wei) 它是作用於(yu) 癌症發生、發展所必需的“靶點”，來阻止癌細胞的生長。

靶向藥打擊一個(ge) 靶點，截斷一條通路，隻是暫時壓住了癌細胞，癌細胞在經過數個(ge) 月甚至長達十幾年的沉寂後，又會(hui) 探索出新的通路，靶點也會(hui) 發生改變甚至消失。

幾乎所有的靶向藥會(hui) 隨著時間，逐步出現耐藥。

而且一旦耐藥，篩選下來的癌細胞，可能更頑固。

耐藥是進化的結果，是對任何生物施加壓力後，生物演化出的“求生機製”。

這個(ge) 耐藥過程，像極了電影《木乃伊》中，當埃默霍特普隨著石棺的合上而恐懼地尖叫時，詛咒已經隨著埋下，他的邪惡、複仇的心在黑暗中越來越強大。癌細胞就是被靶向藥壓住的惡魔，它在苦苦掙紮，另辟蹊徑，尋求逃出去、活下去的機會(hui) 。

最新的研究表明，共有16種機製參與(yu) 了癌細胞耐藥過程，靶向藥治療癌症的過程，也是癌細胞逃避打擊的過程。

耐藥機製中最常見、最關(guan) 鍵的有兩(liang) 種。

第一種，靶點突變。

靶點變了或者沒了，靶向藥還怎麽(me) 起效呢？

比如咱們(men) 今天講到的病例當中，病人在用了第一代靶向藥幾個(ge) 月後，出現了耐藥，後來進一步檢測基因發現是因為(wei) 發生了一種叫做T790M的新突變。

靶點變了，靶向藥摸不到門了，能不耐藥嗎？

第二種耐藥機製，旁路激活。

靶向藥打斷了癌細胞的一條生存路徑，但癌細胞還有其他備用的，或者衍生出新的路徑。這相當於(yu) 惡魔又挖出來了一條密道，繞開石棺，再次危害人間。

除了這兩(liang) 種機製之外，還有藥物排出、DNA損傷(shang) 修複（DDR）、上皮間質轉化（EMT）和轉移，以及癌細胞微環境等等其他的機製。

這些機製之間還會(hui) 打配合。所以每個(ge) 病人的耐藥，又是高度特異的。每個(ge) 病人的耐藥原因和另外一個(ge) 都是不完全相同的。

醫生開始用上靶向藥的第一天，最擔心的就是耐藥問題，病人一旦耐藥，治療就會(hui) 進入僵局。

耐藥問題是靶向治療的終極問題。

對抗耐藥的新策略

醫生們(men) 加緊開展各種針對耐藥的研究和試驗，逐步也形成了對抗耐藥的新策略。

第一個(ge) 策略，叫做排兵布陣。你一定聽過田忌賽馬的故事。賽馬出場順序可以決(jue) 定比賽成敗。

同樣，醫生們(men) 把手頭能夠利用的靶向藥統籌規劃，根據病人基因變異的特點，在不同時期給不同的藥，這樣勝算就大大增加了。

咱們(men) 還拿肺癌的靶向治療來說，怎麽(me) 排兵呢，把哪種放到一線出場呢？

你可能會(hui) 說，我先用第一代，耐藥了再用第二代，不行了還有第三代。

但是，一代藥耐藥後，真正有機會(hui) 用上三代藥的比例隻有25.69%，多數病人到了晚期身體(ti) 根本耗不起了。

這意味著，如果這麽(me) 排兵，近四分之三的患者耐藥後，也就沒機會(hui) 了。

經典的GioTag的結果提示，先用第二代靶向藥、耐藥後再用第三代的治療順序可讓肺癌患者獲得更長生存時間。

而另一項FLAURA研究則顯示，直接用第三代奧希替尼，病人的中位總生存期超過了三年，明顯優(you) 於(yu) 把第一代放到第一位的老策略。2018年4月，美國FDA批準了奧希替尼作為(wei) 轉移性EGFR突變非小細胞性肺癌患者的一線治療藥物。

不僅(jin) 出場先後順序可以決(jue) 定結局，排兵布陣還可以聯合不同兵種，用作用於(yu) 癌細胞代謝的不同環節、不同通路的藥物聯合應用，靶向藥也可以加上癌症的免疫療法、化療、放療，或者其他療法，也可能起到緩解耐藥的作用。

但是，如果一個(ge) 病人，隨著生存時間的不斷延長，所有審批的藥物都耐藥了怎麽(me) 辦？

第二個(ge) 策略就是老兵升級。

這就是咱們(men) 前麵講過的籃子試驗，籃子試驗的本質，就是不以癌種為(wei) 絕對標準，而是以靶點。

比如一個(ge) 肺癌病人，對肺癌的靶向藥全耐藥了，醫生就會(hui) 繼續給他做基因檢測，去發現新的靶點，然後找來針對這個(ge) 靶點的靶向藥，雖然這個(ge) 靶向藥，是審批用到別的癌症身上的，也可以通過“籃子試驗”，試試對同樣靶點的肺癌病人是不是好使。

老兵新用，對抗耐藥。

其實無論是排兵布陣，還是老兵升級，本質上都是緩兵之計，為(wei) 了給病人爭(zheng) 取時間，研發新藥才是最能讓病人獲益的措施。

所以第三個(ge) 策略，就是打造新兵。

最新的研發技術包括：動態蛋白（Protein Motion）、靶向蛋白降解聯合體(ti) （PROTACs）、基因轉錄模擬（Transcriptional mimetic）、小分子輔助受體(ti) 靶向（SMART）、抗體(ti) 偶聯藥、雙抗體(ti) 藥物等等一批新興(xing) 藥物研發技術。

這些技術路線各有優(you) 勢、劣勢，但是他們(men) 的目標都是更高效的打擊靶點，延緩耐藥，給病人帶來生機。

最後讓咱們(men) 看一組數字。

2005年，肺癌的第一代靶向藥易瑞沙進入中國市場，中國非小細胞肺癌治療正式進入靶向治療時代。

十年後，中國晚期肺癌患者中位生存期顯著增加2.4倍，從(cong) 以前的14.1個(ge) 月延長至33.5個(ge) 月；晚期肺癌病人，五年生存率從(cong) 8％增長到18％。

在未來，這一數字必將更高，而延緩耐藥的成效，決(jue) 定了這一數字上升的速度和幅度。

 劃重點

完