糖尿病科普講座 09 ：理性製藥對科學治療的幫助

二甲雙胍是 Ⅱ型糖尿病不可或缺的首選藥物，它最初來曆很偶然，作用機製很糊塗，未來發展方向也不清楚，是現代藥物開發過程中的偶然性和無奈。

案例一：從血糖調節的開端入手

胰島素調節血糖的過程簡單來說就是吃過飯以後，食物裏的葡萄糖進入血液、血糖飆升；作為(wei) 應對，beta 細胞分泌大量胰島素進入血管，讓血糖重新恢複正常。

但是早在 1960 年代，生物學家們(men) 就發現了一個(ge) 特別反常識的現象。這個(ge) 現象告訴我們(men) ，血糖調節遠沒有那麽(me) 簡單。

生物學家測試了兩(liang) 個(ge) 讓血糖升高的辦法：一個(ge) 是給人吃饅頭、米飯這樣的主食，讓人消化吸收食物裏的葡萄糖；另一個(ge) 是把葡萄糖直接裝進針管注射到血管裏。

結果兩(liang) 種辦法相比，吃饅頭、米飯反而比直接注射葡萄糖，胰島素的分泌快得多，血糖下降得也要快得多。這就有點奇怪了。吃下去的食物，要先經過消化係統的破碎、消化、吸收，才會(hui) 變成血管裏的葡萄糖。

一般來說，這個(ge) 消化吸收的過程要持續一兩(liang) 個(ge) 鍾頭。照這麽(me) 說，吃東(dong) 西刺激胰島素分泌的速度，應該比注射葡萄糖刺激胰島素分泌的速度慢得多才對。

在 1980 年代末，生物學家們(men) 還真的從(cong) 哺乳動物的消化係統裏，更具體(ti) 點說，是小腸部位找到了一個(ge) 蛋白質分子。它由 30 幾個(ge) 氨基酸組成，比胰島素分子還小。

每次吃飯的時候，小腸一開始蠕動，這個(ge) 蛋白質分子就開始釋放。它能精確地找到胰腺 beta 細胞，督促胰島素分泌。

GLP-1大致運動過程

從(cong) 某種程度上可以說，這套信號係統是腸道直接在和胰腺對話：一大波血糖正在路上，請提前做好準備。因為(wei) 這套預警係統的存在，吃飯時胰島素的釋放就變快。

這個(ge) 蛋白質分子的名字，叫“胰高血糖素樣肽- 1 ”，英文簡稱”GLP-1 ”。人體(ti) 當中就存在這麽(me) 一套腸道直通胰腺的信號係統，它的中介是 GLP-1。

這個(ge) 科學發現，理所當然會(hui) 被考慮用來生產(chan) 藥物、治療糖尿病。既然Ⅱ型糖尿病人對胰島素敏感度下降，也就是說，他們(men) 體(ti) 內(nei) 的胰島素相對來說不夠用；恰好 GLP-1 能促進胰島素快速釋放、降低血糖，那幹脆把 GLP-1 做成藥給病人打一針，不就好了麽(me) ？

事情沒那麽(me) 簡單。GLP-1 是一個(ge) 作用時間窗口極其短暫的分子，它在人體(ti) 內(nei) 的半衰期隻有短短的一兩(liang) 分鍾，很快就會(hui) 被徹底分解。直接拿它做藥，根本就是白費功夫。

改造方向一

GLP-1雖然生存期特別短暫，但是它的用處是實實在在的，確實能降低血糖。這個(ge) 時候，理性製藥的策略就能發揮作用了，那是否有辦法讓 GLP-1 在人體(ti) 內(nei) 的存活時間長一點、作用周期長一點呢？胰島素的進化方法是不是也能用在 GLP-1 上呢？

藥物開發者發現，如果對天然的 GLP-1 進行一點定向的化學修飾，就能讓它在人體(ti) 內(nei) 的半衰期從(cong) 幾分鍾延長到十幾個(ge) 小時，甚至一周。這樣一來，Ⅱ型糖尿病患者隻需要定期給自己打一針就夠了。這種經過改進的 GLP-1，也就真正具備了藥用價(jia) 值。

glp_1 藥物 Trulicity

在 2018 年，丹麥諾和諾德公司推出的一天一針的 GLP-1 藥物諾和力（ Victoza ）和美國禮來公司推出的一周一次的 GLP-1 藥物，全球銷售額都超過了 30 億(yi) 美元，在臨(lin) 床和市場上都取得了巨大的成功。

目前諾和力已經進入中國市場，而 Trulicity 可能也會(hui) 在不久的將來進入中國。

改造方向二

針對 GLP-1 的改造，還有另外一個(ge) 非常理性的方向。在 1990 年代，生物學家們(men) 找到了負責讓 GLP-1 降解的元凶——一個(ge) 叫作“二甲基肽酶”蛋白質剪刀，英文名叫 DPP-4。在人體(ti) 中，它能夠精確地剪掉 GLP-1 末端的兩(liang) 個(ge) 氨基酸，讓它失去功能。

在那之後，大大小小的製藥公司陸續開發出了幾十種針對 DPP-4 的新藥。這些藥物能夠像鑰匙插入鎖孔一樣，精確地結合這把蛋白質剪刀，讓它不能再去破壞 GLP-1。

抑製 DPP-4 帶有格列汀的藥物

因此，這些藥物就和上麵講的 GLP-1 類似藥物一樣，能起到促進胰島素分泌，治療 Ⅱ型糖尿病的作用。如今這些藥物已經成為(wei) Ⅱ型糖尿病的首選藥物之一，特別是如果患者吃二甲雙胍副作用太大，這一類新藥就成了他們(men) 的救命稻草。

因為(wei) 這類藥物實在太多，我在這裏就不一個(ge) 個(ge) 展開介紹了。有個(ge) 小竅門也許你用得上，這類抑製 DPP-4 的藥物，化學名稱一般結尾都是“格列汀”（ gliptin ），什麽(me) 西格列汀、維格列汀、沙格列汀，都是不同藥廠開發的功能類似的藥物。

案例二：從血糖調節的末端入手

如果血糖實在太高，得不到控製，最終這些血糖能去哪兒(er) ？血液裏的物質其實不會(hui) 暢通無阻的進入尿液，否則我們(men) 的尿液都應該是紅通通的，和血液顏色一樣了。在尿液生成的過程裏，有一個(ge) 人體(ti) 器官起到了過濾和回收的功能，就是腎髒。

血液流經腎髒時，腎髒會(hui) 通過兩(liang) 個(ge) 步驟生產(chan) 尿液。第一步是過濾，先把紅細胞、白細胞留下，把血液裏的水分和水裏麵溶解的物質過濾出來；第二步是重新回收，把水分裏麵的有用物質，包括鹽分、氨基酸和葡萄糖，都給重新提取出來、放回血液。

這樣一來，尿液裏就濃縮了一大堆人體(ti) 不需要的廢物，一泡尿就把它們(men) 都排泄出去。

恩格列淨

因此在正常條件下，尿液裏幾乎不會(hui) 有葡萄糖。這麽(me) 寶貴的能量物質，不能白白浪費了。隻有得了糖尿病的時候，血液裏的葡萄糖實在太多了，腎髒的功能又受到影響，怎麽(me) 開足馬力也不足以回收所有的葡萄糖，病人的尿液才會(hui) 出現大量的糖。

有了腎髒這套血糖的回收裝置，血液裏的葡萄糖不可能都跑到尿液裏排泄掉，大部分還是會(hui) 被回收、重新利用。這對於(yu) 健康人來說當然是件好事了，但是對於(yu) 糖尿病患者來說，這套回收裝置反而顯得有點多餘(yu) 。

雖然我們(men) 仍然無法全麵了解人體(ti) 這個(ge) 複雜係統，但是麵對威脅人類的疾病，科學家和醫生們(men) 一直在上下求索。
 

完