在 一文帶你了解 癌症免疫療法 CAR-T （上） 裏，我們(men) 對免疫療法CAR-T細胞的原理及存在的問題點做了簡單的介紹和分析。CAR-T細胞的改良之路一直沒有停滯，從(cong) 1.0到現在的3.0，配置到底做了哪些提升呢？

CAR-T的關鍵升級

真正把CAR-T推向臨(lin) 床應用並獲得FDA審批的三個(ge) 科學家，分別是賓夕法尼亞(ya) 大學醫學院的朱恩、美國國立衛生研究院的羅森伯格（Rosenberg）和紀念斯隆凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的薩德萊恩（Sadelain），三個(ge) 人在免疫治療領域都作出了重要貢獻。

他們(men) 對1.0版的CAR-T做了關(guan) 鍵的升級。這個(ge) 升級有個(ge) 複雜的技術過程，我就不在這裏解釋了，我就告訴你結果：升級後不僅(jin) 小鞭炮的威力更大、還有了自我擴增的本事，而且咱們(men) 加工鞭炮的效率大大提高了。

這個(ge) 時候的CAR-T就更像個(ge) 神獸(shou) 了。

它能精準地識別癌細胞，還戰鬥力強，作用持久。

2012年，有個(ge) 6歲的女孩在經過了30個(ge) 月的化療後，又複發了，而且這次意味著死亡。她父母開始準備後事了。

但是這個(ge) 時候，CAR-T開始征募臨(lin) 床試驗。

當這個(ge) 已經掉光了全部頭發、瘦骨嶙峋、有氣無力的小女孩艾米麗(li) 輸了三袋CAR-T細胞後，很快出現了劇烈的高熱、呼吸衰竭，這就是“炎症因子風暴”，這些暴怒的T細胞開始攻擊癌細胞了。

好在醫生們(men) 控製住了這種可怕的免疫反應，7天後，艾米麗(li) 從(cong) 昏迷中醒來，那天正好是她的7歲生日，她體(ti) 內(nei) 的癌細胞全部消失，而且到今天，快9年了，也沒有複發。

2013年，用CAR-T治療癌症的第一篇臨(lin) 床論文發表。5例難治性急性淋巴細胞白血病病人，全部達到了緩解狀態。

癌症免疫治療新時代的到來

在我看來，2.0版CAR-T的改造成功，這對於(yu) 腫瘤治療的意義(yi) 不亞(ya) 於(yu) 第一個(ge) 核武器的誕生，它預示著一個(ge) 癌症免疫治療新時代的到來。

在以前，我們(men) 治療癌症，各種手術、化療、放療，我們(men) 單純依靠外力殺，而CAR-T的成功，告訴我們(men) 人體(ti) 免疫具有被重新塑造的能力，讓免疫係統重新認出癌細胞，恢複它的殺傷(shang) 力，這給手術，化療，放療之外，又增加了一個(ge) 新選項。

這就是醫學對於(yu) 免疫的最新理解。

在這個(ge) 理解下，2017年，美國FDA批準了第一款CAR-T產(chan) 品上市，用於(yu) 治療急性淋巴細胞性白血病。

在以前，像艾米麗(li) 這樣反複化療失敗的孩子，存活的概率是0，有了CAR-T，在三個(ge) 月內(nei) 總體(ti) 緩解率就達到了83%。

2017年，也被稱為(wei) CAR-T元年。

後來在2.0版基礎上又增加了其他的反應信號，讓CAR-T戰鬥力更強，我們(men) 叫做3.0版。

但是，1.0版的開創，2.0版的變革，奠定了CAR-T臨(lin) 床治療的基礎，它們(men) 當被載入人類癌症治療史冊(ce) 。

CAR-T實現了精準識別、高效打擊癌細胞。

在今天，CAR-T在血液腫瘤的治療中已經取得驚人的效果，尤其是針對B細胞急性淋巴細胞白血病患者，初期緩解率可以達到90%左右。

但是，這顯然不是CAR-T細胞療法的最終歸宿，隻有將它的適應證從(cong) 血液腫瘤逐步轉向實體(ti) 腫瘤這個(ge) 更大的病人群體(ti) ，才能有更多的病人獲益。

理論上，很多種癌細胞表麵都會(hui) 產(chan) 生出比正常細胞明顯增多的“新抗原”，所以CAR-T具備作為(wei) 癌症治療“通用”方案的潛力。

但是現實並沒有這麽(me) 完美。

直到今天，臨(lin) 床治療效果最好的，都是某些類型血液係統腫瘤，比如白血病、淋巴瘤，而且隻對其中B細胞來源的類型效果好。

但是用在實體(ti) 瘤上效果並不理想，實體(ti) 腫瘤組織內(nei) 部的微環境，讓T細胞很難進入，戰鬥力再強的士兵，你打不到我的城牆裏。

所以，要想讓CAR-T成為(wei) 一種精準的通用方案，還要解決(jue) 幾個(ge) 關(guan) 鍵問題。

比如，找到癌細胞表麵更特異的抗原，讓CAR-T打得準。

想辦法，讓藥物進入到癌組織內(nei) 部，讓CAR-T進得去。

能夠克服癌細胞分泌的抑製信號，讓CAR-T扛得住。

還要增強它的活性，讓它活得久。

在這些原則的指導下，近年來，CAR-T治療其他類型的癌症有了很多新的進展。

比如，上海交通大學醫學院針對肝癌研發的 CAR-T，已經完成1期臨(lin) 床試驗。

再比如，針對一種新抗原間皮素開發出的CAR-T，在一些類型的間皮瘤、卵巢癌、肺癌治療中已經顯示出了一定的意義(yi) 。

浙江大學血液病研究所針對抗原BCMA的CAR-T細胞療法，在治療複發難治性多發骨髓瘤中顯示出顯著的功效，總體(ti) 緩解率（ORR）達到80-90％，完全緩解率為(wei) 40-70％。

還有，據2020年美國腫瘤學會(hui) 年度大會(hui) 上報道，針對新抗原NKG2D的CAR-T開始嚐試用於(yu) 兒(er) 童髓母細胞瘤（MB）的治療，這是一種非常難治的、死亡率極高的惡性腦瘤。

除了應用在癌症治療領域，近年來，CAR-T還用於(yu) 清除衰老細胞，延緩衰老，用於(yu) 治療艾滋病的研究也在逐步展開。

但是CAR-T也有劣勢。

第一，脫靶。也就是腫瘤細胞不再表達你打擊的抗原了，那效果就會(hui) 越來越差。那我們(men) 開發雙靶，可能後麵還有三靶點，來解決(jue) 脫靶問題。

第二， 太貴。在美國50萬(wan) 美金，全療程下來就是100萬(wan) 美金左右。中國加速自己的CAR-T上市，預計上市後價(jia) 格每個(ge) 療程在50萬(wan) 人民幣左右。

最後，很難大規模生產(chan) ，難以實現生產(chan) 質量規範管理，因此安全存在隱患。在未來如果開發出通用型CAR-T細胞庫，有望解決(jue) 這些問題。

 劃重點

完