調節性T細胞與調節性B細胞

TEX通過TGF-β和IL-10依賴性機製促進Treg和Breg增殖，從(cong) 而增加它們(men) 對細胞凋亡的抗性。腫瘤衍生外泌體(ti) 誘導CD4+CD25陰性T細胞轉化為(wei) CD4+CD25高FOXP3+ Treg細胞。

TEX含有表麵CD39和CD73，直接將膜束縛CD73傳(chuan) 遞至CD39+細胞，並通過產(chan) 生胞外腺苷負調節T細胞功能，從(cong) 而降低局部免疫力。TEX還誘導常規CD4+T (Tconv)表麵上CD69丟(diu) 失，導致其功能下降。

調節性B細胞是介導免疫耐受的免疫抑製性B細胞亞(ya) 群。Breg產(chan) 生IL-10，IL-35，TGF-β，PD-L1和IL-21等分子，並誘導Treg產(chan) 生，從(cong) 而通過抑製促炎細胞因子預防免疫病理事件。

TEX在肺癌EMT中的作用

上皮-間質轉化（EMT）是上皮細胞獲取間充質細胞特性的過程。在此過程中，上皮細胞失去了細胞極性和粘附特性，獲取運動特性。

這使得上皮細胞遷移至允許轉移和腫瘤進展的遠端部位。EMT在為(wei) 癌細胞提供幹細胞方麵也很重要。分離自晚期肺癌患者血清的TEX含有高水平波形蛋白，TEX可以誘導受體(ti) 人支氣管上皮細胞中的EMT。

肺癌中，波形蛋白通過調節VAV2–Rac1通路，修飾粘著斑激酶活性來改變癌細胞粘附作用。miR-23a介導TGF-β誘導的A549細胞EMT。

TEX在肺癌血管生成中的作用

血管生成對腫瘤生長和轉移至關(guan) 重要，受不同機製和血管生成因子調節。外泌體(ti) 在血管生成中起關(guan) 鍵作用。

在顯微鏡下，TEX可以抑製腫瘤的生長

缺氧是腫瘤微環境的標誌之一，TEX在缺氧條件下的變化使得它們(men) 能夠通過血管生成緩解腫瘤微環境的應激狀態。TEX相關(guan) miR-23a攝取能夠靶向脯氨酰羥化酶1和2（PHD1和2），導致缺氧誘導因子-1α累積以及血管生成增強。

金屬蛋白酶組織抑製劑（TIMP）-1是強烈支持肺癌進展的因子，在PI3K/Akt/HIF-1通路控製下，TIMP-1過度表達誘導了肺腺癌細胞及其衍生外泌體(ti) 中致瘤性miR-210表達。

反之，這些細胞釋放的TEX下調EC中的Ephrin A3並促進血管生成。

肺癌轉移與TEX

轉移所需的主要步驟是形成轉移前生態位，轉移部位不是隨機的，而是在轉移開始之前，腫瘤細胞被修飾後選擇的。相反，轉移生態位在CTC到達時開始並形成。TEX在轉移前生態位形成和轉移過程中發揮重要調節作用。

黑色素瘤衍生TEX在原發性腫瘤形成和肺轉移中很重要。另外，TEX還可以將癌基因MET從(cong) 黑色素瘤細胞轉移至BM祖細胞，從(cong) 而促進轉移。外泌體(ti) 靶細胞選擇通過它們(men) 表麵黏附分子確定。

腫瘤衍生外泌體(ti) 表麵特異性整合素譜直接將它們(men) 引導至特定器官，從(cong) 而驅動轉移性親(qin) 器官性。骨骼是導致溶骨性病變的NSCLC的常見轉移部位。肺是許多轉移性原發腫瘤的共同靶點，這種組織特異性轉移背後的確切分子機製尚未完全了解。

TEX作為生物標誌物及肺癌治療

生物標誌物作為(wei) 機體(ti) 特定生理或生物狀態指標，可用於(yu) 區分正常或致病狀態以及治療反應。生物標誌物可能是癌症進展，複發風險或治療療效的預後和預測性標誌物。大量研究表明外泌體(ti) 可能是肺癌“液體(ti) 活檢”的生物標誌物。

TEX標誌物可能較傳(chuan) 統活檢方法更具靈敏度和特異性。研究人員檢測了肺癌衍生外泌體(ti) 的標誌物，如蛋白質和非編碼RNA。

生物標誌物可以起到參考的作用

一項以276例NSCLC患者血漿外泌體(ti) 膜上附著的49種蛋白質為(wei) 研究對象的分析表明，某些蛋白，如NY-ESO-1可能與(yu) 存活顯著相關(guan) 。NSCLC患者血清外泌體(ti) miRNA微陣列分析表明，肺癌複發的患者miR-21和miR-4257顯著上調。

肺癌患者中兩(liang) 種腫瘤抑製相關(guan) miRNA（即miR-51和miR-373）外顯子表達降低，並且這種降低與(yu) 預後不良有關(guan) 。

另外，也有研究報道了其他可作為(wei) 肺癌治療反應標誌物的外泌體(ti) miRNA，如miR-208a和miR-1246分別與(yu) p21和DR5 mRNA結合以促進腫瘤生長和對放療的抗性。CD171和CD151以及tetra-spanin 8也被認為(wei) 是NSCLC的潛在診斷生物標誌物。

外泌體(ti) 是向目標器官傳(chuan) 遞藥物和核酸的合適媒介，其在癌症治療中具有很大的潛力。

例如，外泌體(ti) 運行於(yu) 腫瘤特異性抗原，也可以作為(wei) 抗癌疫苗。由於(yu) TEX吸收具有親(qin) 器官性，並通過整聯蛋白介導的信號傳(chuan) 導發揮作用，因此通過誘餌肽阻斷整聯蛋白可能是抑製外泌體(ti) 融合和攝取，從(cong) 而阻斷腫瘤進展的良好策略。

最新肺癌免疫治療方法之一依賴於(yu) 阻斷T細胞活化的負調節物，如PD-1和PD-L1以及腫瘤微環境中的炎性信號。

另一種方法，如阻斷外泌體(ti) 釋放或抑製腫瘤微環境中外泌體(ti) 介導的細胞串擾可能適合抑製有利腫瘤微環境的發展。另一方麵，外泌體(ti) 可以調節腫瘤微環境內(nei) 的抗炎信號，這可以有效增強肺癌免疫治療療效。

總之，外泌體(ti) 可能用於(yu) 癌症診斷和治療。由於(yu) 其獨特的生物學特性，如特異性靶向，小尺寸，穿梭信號傳(chuan) 導和生物分子，以及穿越生物屏障的能力；外泌體(ti) 可作為(wei) 診斷性生物標誌物，用於(yu) 藥物傳(chuan) 遞以及腫瘤免疫治療。

然而，仍需進一步研究來解決(jue) 外泌體(ti) 生物學局限性，以便將基於(yu) 外泌體(ti) 的技術轉化為(wei) 臨(lin) 床應用。

完