肺癌是全球最常見癌症之一，也是癌症相關(guan) 死亡的主要原因。肺癌的兩(liang) 種組織學亞(ya) 型為(wei) NSCLC和SCLC，其中NSCLC包含80%以上的肺癌，如腺癌，鱗狀細胞癌和大細胞癌。外泌體(ti) 是起源於(yu) 大多數細胞的小囊泡，廣泛分布於(yu) 生物體(ti) 液，如唾液，血漿，尿液和母乳中。

外泌體(ti) 能夠通過轉移其內(nei) 含物，如RNA（mRNA和非編碼mRNA），DNA（mtDNA，ssDNA和dsDNA），蛋白質和脂質，實現細胞-細胞通訊。

這種通訊影響受體(ti) 細胞的生理學過程，並可能參與(yu) 病理狀態，如癌症。衍生自腫瘤細胞的外泌體(ti) 稱為(wei) 腫瘤衍生外泌體(ti) （TEX）。

TEX是腫瘤和宿主細胞之間細胞內(nei) 通訊的主要機製，並且使癌細胞能夠調節自身周圍環境，以利於(yu) 腫瘤發生和進展。TEX含有多種不同的免疫刺激和免疫抑製因子，這些因子支持受體(ti) 細胞的細胞重編程。

TEX可能通過形成轉移前生態位以及引導擴散的腫瘤細胞至潛在的轉移部位來驅動轉移。相反，TEX還可以通過調節NK細胞上的殺傷(shang) 細胞凝集素樣受體(ti) K1（KLRK1或NKG2D）的表達誘導抗腫瘤免疫反應，從(cong) 而影響其功能。

TEX在肺癌微環境中的作用

腫瘤微環境由基於(yu) 腫瘤起源，具有多種特質的不同成分組成，其中最豐(feng) 富的成分為(wei) 癌細胞，免疫細胞，細胞外基質和基質組織。

肺癌的環境起源於(yu) 各種不同特質的組成成分

腫瘤微環境的分子和細胞通過調節局部免疫反應，決(jue) 定腫瘤良惡性。TEX含有刺激性和抑製性成分，參與(yu) 調節免疫應答，上皮-間質轉化（EMT）和腫瘤相關(guan) 成纖維細胞的功能，並且在血管生成中起關(guan) 鍵作用。

腫瘤衍生外泌體與免疫反應

免疫係統對癌症結果具有重要影響。免疫係統可以摧毀癌細胞，抑製腫瘤生長，支持慢性炎症，並抑製引起腫瘤進展的抗腫瘤免疫力，在癌症中起到“雙刃劍”的作用。

NK細胞

肺癌細胞相關(guan) TEX含有miR-21和-29a，二者均與(yu) 免疫細胞表麵細胞內(nei) toll樣受體(ti) （TLR）結合，從(cong) 而觸發促轉移炎性反應。NK中，C型凝集素樣受體(ti) NKG2D作為(wei) 活化受體(ti) ，觸發表達其配體(ti) 的癌細胞毒性。

低氧腫瘤細胞源性TEX通過將轉化生長因子（TGF）-β1傳(chuan) 送至NK細胞，並隨後減少NKG2D表達來抑製NK細胞的功能。TEX衍生miR-23a可以直接靶向CD107a-一種保護NK免受顆粒降解的分子。

腫瘤衍生外泌體(ti) 也可以下調NK上NKG2D表達，這將導致受體(ti) 脫敏和內(nei) 化，並降低NK細胞的活性。

TEX還可能通過其他機製降低NK活性，如白細胞介素（IL）-2介導的通路下調，抑製穿孔素或細胞周期蛋白D3產(chan) 生以及引發NK介導的細胞溶解失敗的 (Jak)3活化。

DC與MDSC

眾(zhong) 所周知，腫瘤微環境可以“馴化”DC以促進腫瘤發展。TEX穿梭在信號分子和腫瘤抗原中，在細胞-細胞通訊中發揮重要作用。

近80%分離自肺癌活檢組織的外泌體(ti) 含有EGFR，EGFR可能誘導致耐受性DC和調節性T細胞，最終導致腫瘤抗原特異性CD8+細胞受抑製。TEX還可以防止DC成熟和功能。

黑色素瘤和結直腸癌中，TEX促進CD14+單核細胞分化為(wei) MDSC，而不是DC。MDSC是人和小鼠骨髓細胞不成熟群體(ti) ，在腫瘤中擴展，具有強烈的抑製抗腫瘤免疫應答作用。

TEX與(yu) 單核細胞相互作用，引起單核細胞表型，其主要特征為(wei) 共刺激分子未上調，CD14表麵表達不變，人類白細胞抗原-DR表達降低。

總之，TEX將單核細胞分化為(wei) DC，並促進維持不成熟的單核細胞狀態。這些細胞自發地分泌免疫抑製性細胞因子，如TGF-β和前列腺素E2（抑製T細胞增殖和抗腫瘤功能）。

肺癌可以通過靶向藥物治療

然而，體(ti) 內(nei) 總效應可能很複雜。小鼠靜脈注射TEX引起MDSC累積，炎性介質，如IL-6和VEGF產(chan) 生顯著增加。另一方麵，MDSC累積使免疫抑製性因子產(chan) 生增加。

這兩(liang) 個(ge) 過程均導致腫瘤進展。TEX表麵上的熱休克蛋白72（HSP72）可能觸發MDSC中STAT3活化，並產(chan) 生自分泌IL-6。

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）

腫瘤相關(guan) 巨噬細胞是腫瘤微環境中調節血管生成，侵襲，轉移以及腫瘤基質中免疫抑製性的主要調節因子。腫瘤進展期間，循環單核細胞和其它炎性淋巴細胞被募集至腫瘤組織中，並改變腫瘤微環境。

單核細胞是TAM的前體(ti) ，TEX在單核細胞存活和腫瘤炎性生態位內(nei) TAM生成中起關(guan) 鍵作用。TEX通過傳(chuan) 遞功能性受體(ti) 酪氨酸激酶觸發單核細胞中的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，進而抑製凋亡相關(guan) 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。

TEX表麵上的Hsp72和棕櫚酰化蛋白也調節TLR信號傳(chuan) 導和TAM的功能。因此，TEX通過TLR2，觸發NF-kB信號通路促進促炎性細胞因子分泌。

TEX介導腫瘤細胞與(yu) TAM之間的串擾，TEX與(yu) TAM衍生外泌體(ti) 之間相互作用維持炎性生態位內(nei) TAM存活。

肺癌中，TAM與(yu) 腫瘤細胞相互作用引起腫瘤進展。TAM釋放的外泌體(ti) 對於(yu) 癌症進展也很重要。腫瘤微環境中外泌體(ti) 的不同機製強化了外泌體(ti) 作為(wei) 癌症進展主要參與(yu) 者的作用。

完